膝骨性要道炎（knee osteoarthritis，KOA）是多发于中老年东谈主群色小姐，以要道软骨退行性改变和要道骨质增生为主要病理特征的慢性进行性骨要道病，临床主要发达为膝要道疾苦、僵硬、肿胀、无理和功能阻碍等。该病包摄中医“痹证”“骨痹”领域[1-2]。凭证最新数据显露，我国60岁以上骨要道炎患者发病率可达20%，其中KOA占比达到78.5%[3]，跟着社会老龄化加重，这一数据正在握住增多，所变成的社会职守也在渐渐加重[4]。连年来，中药因多阶梯、多靶点的合座施治秉性，在KOA调养方面占有蹙迫地位，并赢得较好的进展。
淫羊藿为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim、柔毛淫羊藿E. pubescens Maxim.、箭叶淫羊藿E. sagittatum (Sieb. et Zucc.) Maxim.或朝鲜淫羊藿E. koreanum Nakai的干燥叶[5]。《本草概要》纪录淫羊藿能益精气、坚筋骨、补腰膝，对筋骨痿软、风湿痹痛、麻痹拘挛等证及骨要道炎等均有较好的疗效[6]。淫羊藿苷是淫羊藿的主要药效因素，属于黄酮醇苷类化合物，具有庸碌的生物活性作用，化学结构见图1。当代药理照拂标明淫羊藿苷在防治骨要道炎方面具有高超的作用[7]。KOA的发生与膝要道炎症环境、软骨细胞雄伟、细胞分化凋一火等因素有着密切的相干，针对不同的致病因素，淫羊藿苷可通过不同作用机制起到防治KOA的计算。因此，本文对淫羊藿有用因素淫羊藿苷防治KOA的作用机制进行综述，为深刻照拂淫羊藿苷防治KOA的基础照拂以及临床药物制剂的开导提供依据。
膝要道滑膜具有养分软骨、保护要道及编削要道内微环境的作用，滑膜炎则是滑膜受到急慢性挫伤后出现细胞增生、血管生成及炎性细胞浸润的炎性改变。无数照拂标明膝要道滑膜炎可能是KOA的早期发达，滑膜炎的发展可能影响KOA的程度，同期KOA程度中增生的骨质及剥脱的软骨会进一步刺激周围滑膜，生成炎症因子，如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，加重滑膜的增生及炎症因子渗出[8]。
宿舍 自慰其中IL-1更是径直同样不错高度裂解软骨基质中卵白多糖的基质金属卵白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）合成，从而雄伟要道[9]。淫羊藿苷对KOA炎症的调养作用体现出多通路和多靶点秉性，最初，淫羊藿苷可扼制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路，进而扼制炎性响应；其次，淫羊藿苷不错上调Kelch样环氧氯丙烷磋议卵白1（Kelch like epichlorohydrin associated protein 1，Keap1）/核因子E2-磋议因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化响应元件（antioxidant responsive element，ARE）和B淋巴细胞瘤2趋承抗凋一火基因-1（B-cell lymphoma 2-associated athanogene-1，BAG-1）/糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）等抗炎信号通路，Keap1/Nrf2/ARE信号通路已被证实可调控种种炎性介质，在炎症导致的功能芜杂中阐述保护作用；BAG-1/GR则可通过负向调控糖皮质激素受体抗炎活性，阐述抗炎作用[10]。
膝要道滑膜组织增生是诱发和加重要道内炎症的蹙迫条款，而淫羊藿苷可通过编削TAR DNA趋承卵白-43（TAR DNA binding protein-43，TDP-43）信号通路稳固滑膜组织的腾达血管形成，从而扼制滑膜增生，裁减要道内炎性响应[11]。淫羊藿苷针对性扼制炎性因子IL-17、NF-κB抒发，及TNF-α引发的核转位，裁减软骨细胞内炎性响应。此外，淫羊藿苷与雌激素受体趋承后激励雌激素信号通路信号，通过编削要害靶点MMP-9及MMP-2达到裁减软骨细胞炎性响应作用，减轻KOA病理改变[12]。Wang等[13]通过照拂淫羊藿苷对软骨细胞的抗炎作用，发现淫羊藿苷不错扼制NF-κB/低氧同样因子-2α（hypoxia inducible factors-2α，HIF-2α）信号通路上MMP-9和血小板响应卵白解整合素金属肽酶-5（recombinant a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin- 5，ADAMTS-5）2个要害靶点，继而扼制炎症挫伤，增多软骨细胞活力。见图2。
细胞外基质（extracellular matrix，ECM）保管着细胞结构，其主要因素II型胶原（collections-II，COL-II）与卵白多糖庸碌存在于要道软骨中，以前情况下ECM保握动态均衡，KOA导致MMPs激活，变成ECM降解，使软骨生物力学结构雄伟，进一步加重KOA进展。已有无数照拂标明淫羊藿苷简略对保护要道软骨起积极作用[14-16]。
淫羊藿苷可增多ECM合成的要害转录因子SRY磋议高移动群盒基因9（SRY-related high-mobility-group-box gene 9，SOX9）、葡萄糖转运卵白1（glucose transporter 1，GLUT1）、葡萄糖6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）、磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1，PGK1）和丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）的抒发，加快葡萄糖转化和无氧糖酵解，增多软骨细胞活力并促进ECM合成[17]。张文亮等[18]通过照拂复元胶囊中有用因素淫羊藿苷对软骨细胞抗炎作用，发现淫羊藿苷不错通过裁减NF-κB p65活性，增多重组东谈主NF-κB扼制物α（inhibitor of NF-κB α，IκBα）抒发，进而裁减软骨细胞尿激酶型纤溶酶原激活物（（urokinase plasminogen activator，uPA），扼制ECM降解，保护软骨细胞免受挫伤。细胞纤毛内转运卵白88（intraflagellar transport 88，IFT88）不错佩戴货品收支低级纤毛，影响软骨细胞内的肌动卵白组织以及软骨的生物力学秉性，IFT88突变使软骨呈“骨要道炎样”，压缩模量裁减，在软骨的发育中具有蹙迫作用。而淫羊藿苷不错升高软骨细胞名义IFT88抒发，增多COL-II和SOX9的抒发，促进ECM分泌，从而还原KOA进展中ECM失衡[19]。
淫羊藿苷连络聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）的复合支架也具有调养膝骨要道炎的调养后劲，PLGA/淫羊藿苷支架可保握要道软骨的功能形状，并扼制软骨下骨小梁的收受[20]。Kankala等[21]照拂发现添加淫羊藿苷10 μg/mL的新式支架可进一步显贵增强软骨细胞的增殖。此外，含有淫羊藿苷的水凝胶连络软骨细胞和骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）进行要道内打针则被证实通过同样BMSCs的软骨分化可显贵扼制软骨雄伟[22]。
3 淫羊藿苷通过扼制细胞凋一火防治KOA细胞凋一火是生物机体以前细胞在受到生理和病感性刺激后出现的一种自愿的、高度有序的圆寂经由，该经由对生物体的进化和内环境的均衡起着要害的作用。凭证文件照拂，软骨细胞圆寂和ECM间可能存在关联，二者共同导致软骨挫伤加重和KOA的发展[23]。细胞圆寂与细胞的自噬功能磋议，细胞自噬是指生物体内由自噬磋议基因所介导的一种溶酶体降解阶梯[24]，通过领会功能失调的细胞器和大分子物资，来保握细胞稳态[25]。大部分情况下，细胞自噬是以前的生理景色，但在某些病理情状下，自噬功能会变成挫伤的细胞器无数蓄积，最终变成细胞的圆寂。因此，抑遏或编削细胞自噬功能，便有可能扼制细胞凋一火，从而有用减轻KOA带来的影响。
Luo等[26]发现淫羊藿苷可呈剂量磋议性改善脂多糖同样的滑膜细胞中细胞圆寂和细胞活力情状，且初次发现铁圆寂参与滑膜炎经由，其作用机制主若是通过激活Xc-/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase，GPX4）轴扼制铁圆寂进而扼制细胞凋一火，并中庸铁圆寂激活剂RSL3对细胞活力、脂质过氧化、铁含量及滑膜细胞铁圆寂磋议卵白抒发的影响，标明铁圆寂扼制剂不错有用防治KOA程度。Zu等[27]照拂标明淫羊藿苷不错扼制NOD样受体热卵白结构域磋议卵白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）介导的半胱氨酸天冬氨酸卵白酶-1（cystein- asparate protease-1，Caspase-1）信号通路，从而减轻脂多糖同样的细胞凋一火，还不错扼制脂多糖同样的炎症和软骨细胞中胶原卵白形成的减少。Tang等[28]照拂发现磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol- 3-kinase，PI3K）/卵白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路在要道软骨细胞中被自噬激活剂（雷帕霉素和淫羊藿苷）扼制，并同期被自噬扼制剂（3-甲基腺嘌呤）激活；标明淫羊藿苷可能通过抑PI3K/Akt/mTOR信号通路调控自噬经由。此外，Chen等[29]通过敲低东谈主体细胞中自噬磋议基因的丝氨酸/苏氨酸卵白激酶unc-51样激酶1（unc-51 like kinase 1，ULK1），PI3K/Akt/mTOR信号通路进一步被激活，淫羊藿苷对KOA的保护作用被逆转，标明编削ULK1信号通路可手脚淫羊藿苷调养KOA的技能。
淫羊藿苷关于TNF-α同样细胞凋一火有2方面的作用，一方面，TNF-α同样软骨细胞IL-1、IL-6、IL-12等炎性因子增多，过多炎性因子会扼制自噬激活，使活性氧及一氧化氮水平升高，导致细胞凋一火。淫羊藿苷的抗炎作用使得炎症响应稳固，细胞凋一火也被扼制，此外，淫羊藿苷同样的活性氧和一氧化氮水平下落也有助于扼制细胞凋一火和领会代谢；另一方面，TNF-α可同样激活NF-κB信号，使促炎细胞因子开释，当NF-κB信号通路被炎性因子激活，自噬扼制和细胞凋一火激活同期出现，对加快软骨细胞圆寂起到协同作用，而淫羊藿苷关于NF-κB信号具有扼制作用，从而逆转TNF-α对NF-κB的活化，罢了扼制软骨细胞凋一火和激活自噬的双重作用[30]。
BMSCs具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经及成肌细胞的多种分化潜能，在氧、葡萄糖和血清抢夺（oxygen glucose deprivation，OGD）条款下细胞凋一火速率显贵擢升，淫羊藿苷则通过促进细胞增殖和扼制细胞凋一火来缓解这一凋一火经由[31]。周爱珍等[32]遴荐考证磨真金不怕火笃定淫羊藿醇提工艺条款，并凭证该工艺条款制备淫羊藿醇提物，骚扰IL-1β同样的软骨细胞挫伤模子，分析淫羊藿醇提物对软骨细胞挫伤模子的影响，发现优化后的酒精索求工艺索求率可达96.17%，并可显贵裁减IL-1β同样的软骨细胞挫伤模子的迟早期凋一火率和总凋一火率，见图3。
在骨的助长发育、缔造与重组的经由中，破骨细胞起到骨收受的蹙迫作用，其功能亢进会引发骨退行性改变，如骨质疏松等，并一定程度影响软骨下骨病理改变[33]。
淫羊藿苷不错增多成骨细胞增殖，也不错阻断破骨细胞，且呈剂量磋议性。对破骨细胞使用淫羊藿苷0、1、10 μmol/L进行骚扰，证明了淫羊藿苷通过促进负调控因子Gα13基因及卵白抒发，从而扼制卑鄙Akt/糖原合成酶-3β（glycogen synthase-3β，GSK-3β）/活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATc1）信号通路磋议基因及卵白的抒发来扼制破骨细胞形成，发达出淫羊藿苷可呈剂量磋议性防治KOA的可能[34]；李倩楠等[35]通过照拂淫羊藿苷对破骨细胞铁代谢作用机制的影响，发现淫羊藿苷可通过上调Nrf2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信号传导通路，调控破骨细胞内铁代谢水平，增多其氧化应激挫伤，从而扼制破骨细胞形成和骨收受。2项照拂均为淫羊藿苷对扼制KOA软骨下骨病变提供了可能性。连络淫羊藿苷因素的支架作用于KOA动物模子时被证实该组破骨细胞数少于其他实践组，淫羊藿苷还被发现能促进骨保护素的抒发，说明淫羊藿苷可促进成骨细胞增殖分化、扼制破骨细胞活性，同期促进腾达血管生成[36-38]。上述照拂中均示意淫羊藿苷不错扼制破骨细胞的破骨作用，达到保护软骨下骨，扼制KOA的进展。但这些实践仅限于动物实践，在临床是否有用仍有待进一步照拂阐发。
5结语与瞻望KOA主要症状是疾苦和功能阻碍，从痹证论治，已是临床共鸣。《素问·痹论》忽视东谈主体浩气不及，而受“风、寒、湿”三邪侵袭，经络闭阻，气血开动不畅，导致肌肉、筋骨、要道发生酸痛、麻痹、屈伸不利或要道肿大。淫羊藿中的有用因素淫羊藿苷具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效，与该病高度契合。KOA的发病机制尚不解确，针对其调养存在种种化，中药有用因素防治KOA的照拂已显露出开阔后劲。其中，淫羊藿苷对KOA的防治是全场合的、多靶点的，淫羊藿苷主要通过多种作用机制阐述防治KOA的作用（表1）。非论是通过扶正补益后果增强本身免疫，谨防外邪侵入，一经通过针对KOA的炎症响应、软骨雄伟、细胞凋一火王人发达出较适意的调养后果。
尽管淫羊藿苷在防治KOA照拂中握住深刻，且与临床疗效迎合乎，但仍有不及：（1）淫羊藿苷的扼制破骨细胞作用当今多应用于防治骨质疏松，关于保护软骨下骨方针的照拂一经停留于动物实践阶段。（2）扼制细胞铁圆寂手脚防治KOA新的技能，有较大的照拂价值，当今照拂有待深刻。（3）当今淫羊藿苷制剂多为胶囊，药物收受愚弄率较低。改良淫羊藿苷提纯工艺以及照拂新的药物制剂可使药效化，开导能径直作用于靶点的新式制剂阐述药效是必要阶梯。
值得提神的是，越来越多的信号通路被证明与软骨细胞凋一火磋议，如PI3K、Akt、mTOR、ULK1、TNF-α以及NF-κB，标明KOA的调养旅途会愈加种种化，也愈加证明中药的科学性。趋承中药的丰富种类以及配伍圭臬与当代药理学微不雅层面的照拂技能，更多调养KOA的中药有用因素被发掘也将成为可能，为进一步照拂淫羊藿苷防治KOA提供表面依据。
参考文件（略）起头：李远栋，王世坤，杨东元色小姐，尹润宇．淫羊藿苷防治膝骨性要道炎作用机制的照拂进展 [J]. 中草药， 2023， 54(8):2652-2659